Опис

Леналидомид (ЦЦ-5013) је дериват талидомида и орално активан имуномодулатор. Леналидомид (ЦЦ-5013) је лиганд цереблона убиквитин Е3 лигазе (ЦРБН) и изазива селективну убиквитинацију и деградацију два лимфоидна транскрипциона фактора, ИКЗФ1 и ИКЗФ3, од стране ЦРБН-ЦРЛ4 убиквитин лигазе. Леналидомид (ЦЦ-5013) специфично инхибира раст зрелих Б-ћелијских лимфома, укључујући мултипли мијелом, и индукује ослобађање ИЛ-2 из Т ћелија.

Позадина

Леналидомид (такође познат као ЦЦ-5013), орални дериват талидомида, је антинеопластични агенс који показује антитуморско деловање кроз различите механизме, укључујући активацију имуног система, инхибицију ангиогенезе и директне антинеопластичне ефекте. Опсежно је проучаван за лечење мултиплог мијелома и мијелодиспластичног синдрома, као и лимфопролиферативних поремећаја укључујући хроничну лимфоцитну леукемију (ЦЛЛ) и не-Ходгкин лимфом. Према недавним студијама, Лналидомид промовише и обнавља функцију имуног система код пацијената са ЦЛЛ изазивањем прекомерне експресије костимулаторних молекула у леукемијским лимфоцитима да би се обновио хуморални имунитет и производња имуноглобулина, као и побољшање способности Т ћелија и леукемијских ћелија да формирају синапсе са Т. лимфоцити.

Референца

Ана Пилар Гонзалес-Родригес, Анхел Р. Пајер, Андреа Ацебес-Уерта, Летисија Ерго-Запико, Моника Виља-Алварез, Естер Гонзалес-Гарсија и Сегундо Гонзалес. Леналидомид и хронична лимфоцитна леукемија. БиоМед Ресеарцх Интернатионал 2013.

Ин Витро

Леналидомид је моћан у стимулацији пролиферације Т ћелија и ИФН-а.γ и производња ИЛ-2. Показало се да леналидомид инхибира производњу проинфламаторних цитокина ТНФ-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12 и подижу производњу антиинфламаторног цитокина ИЛ-10 из хуманих ПБМЦ. Леналидомид директно смањује производњу ИЛ-6, као и инхибирањем интеракције ћелија мултиплог мијелома (ММ) и стромалних ћелија коштане сржи (БМСЦ), што повећава апоптозу ћелија мијелома[2]. Интеракција зависна од дозе са комплексом ЦРБН-ДДБ1 примећена је са талидомидом, леналидомидом и помалидомидом, са вредностима ИЦ50 од ~30μМ, ~3μМ и ~3μМ, респективно, ове смањене ћелије експресије ЦРБН (У266-ЦРБН60 и У266-ЦРБН75) мање реагују од родитељских ћелија на антипролиферативне ефекте Леналидомида у распону доза-одговор од 0,01 до 10μМ[3]. Леналидомид, аналог талидомида, функционише као молекуларни лепак између цереблона људске Е3 убиквитин лигазе и ЦКИα показало се да индукује убиквитинацију и деградацију ове киназе, чиме се претпоставља да убија леукемијске ћелије активацијом п53.

Токсичност Леналидомида доза до 15, 22,5 и 45 мг/кг путем ИВ, ИП и ПО путевима примене. Ограничене растворљивошћу у нашем ПБС носачу за дозирање, ове максималне достижне дозе Леналидомида се добро толеришу са изузетком једне смрти миша (од четири укупно дозиране) при дози од 15 мг/кг ИВ. Приметно је да у студији нису примећене друге токсичности при ИВ дозама од 15 мг/кг (н=3) или 10 мг/кг (н=45) или на било ком другом нивоу дозе путем ИВ, ИП и ПО.

Складиштење

Хемијска структура

Повезани биолошки подаци

Повезани биолошки подаци