Дрогаталидомидје опозвана шездесетих година прошлог века јер је изазвала разорне дефекте код новорођенчади, али је истовремено била нашироко коришћена за лечење мултипле склерозе и других карцинома крви, и може, са својим хемијским сродницима, да промовише ћелијско уништавање два специфична протеина који су чланови породица конвенционалних протеина „без лекова“ (транскрипциони фактори) који имају специфичан молекуларни образац, мотив Ц2Х2 цинковог прста.

У недавној студији објављеној у међународном часопису Сциенце, научници са МИТ Боулдер института и других институција открили су да талидомид и сродни лекови могу пружити почетну тачку за истраживаче да развију нову врсту једињења против рака за које се очекује да циља око 800 фактори транскрипције који деле исти мотив. Фактори транскрипције се везују за ДНК и координирају експресију више гена, који су често специфични за одређене типове ћелија или ткива; ови протеини су повезани са многим врстама рака када пођу по злу, али истраживачи су открили да би могло бити тешко да их циљају за развој лека јер фактори транскрипције често пропуштају места на којима молекули лека долазе у директан контакт са њима.

Талидомид и његови хемијски сродници помалидомид и леналидомид могу индиректно да нападну своје мете укључивањем протеина који се зове цереблон - два фактора транскрипције која поседују Ц2Х2 ЗФ: ИКЗФ1 и ИКЗФ3. Цереблон је специфичан молекул који се зове Е3 убиквитин лигаза и може означити специфичне протеине за деградацију у ћелијском циркулаторном систему. У одсуству талидомида и његових рођака, цереблон игнорише ИКЗФ1 и ИКЗФ3; у њиховом присуству, промовише препознавање ових транскрипционих фактора и њихово обележавање за обраду.

Нова улога заоводревнидрога

Људски геном је способан да кодира приближно 800 фактора транскрипције, као што су ИКЗФ1 и ИКЗФ3, који су у стању да толеришу одређене мутације у Ц2Х2 ЗФ мотиву; идентификовање специфичних фактора који могу помоћи у развоју лекова може помоћи истраживачима да открију да ли су други слични фактори транскрипције подложни лековима сличним талидомиду. Ако је био присутан било који лек сличан талидомиду, истраживачи би могли да одреде прецизне особине Ц2Х2 ЗФ које примећује протеин цереблон, који је затим тестиран на способностталидомид, помалидомид и леналидомид да изазову деградацију 6,572 специфичне Ц2Х2 ЗФ варијанте мотива у ћелијским моделима. Коначно, истраживачи су идентификовали шест протеина који садрже Ц2Х2 ЗФ који би постали осетљиви на ове лекове, од којих се четири раније нису сматрали метом за талидомид и његове сроднике.

Истраживачи су затим извршили функционалну и структурну карактеризацију ИКЗФ1 и ИКЗФ3 како би боље разумели механизме интеракције између фактора транскрипције, цереблона и њиховог талидомида. Осим тога, они су такође покренули 4.661 мутациони компјутерски модел да виде да ли се може предвидети да ће се други фактори транскрипције спојити са цереблоном у присуству лека. Истраживачи су указали на то да би прикладно модификовани лекови слични талидомиду требало да подстакну цереблон да означи специфичне изоформе фактора транскрипције Ц2Х2 ЗФ да би га поново наменио.