Позадина

Езетимиб је снажан и нови инхибитор апсорпције холестерола [1].

Холестерол је липидни молекул и потребан је за изградњу и одржавање структурног интегритета и флуидности мембране. Такође, служи као прекурсор витамина Д, жучних киселина и стероидних хормона.

У диференцираним Цацо-2 ћелијама инкубираним са каротеноидом (1 μМ), езетимиб (10 мг/Л) је инхибирао транспорт каротеноида са 50% инхибицијом ɑ-каротена и β-каротена. Такође, инхибирао је транспорт β-криптоксантина, ликопена и лутеина:зеаксантина (1:1). Истовремено, езетимиб је инхибирао транспорт холестерола за 31%. Езетимиб је смањио експресију површинских рецептора СР-БИ, транспортера касете за везивање АТП, потфамилије А (АБЦА1), Ниеманн-Пицк типа Ц1 Лике 1 протеина (НПЦ1Л1) и рецептора ретиноидне киселине (РАР)γ, протеина који везују стерол регулаторни елемент СРЕБП -1 и СРЕБП-2, и Кс рецептор јетре (ЛКСР)β [3].

Код мишева са нокаутирањем аполипопротеина Е (апоЕ-/-), езетимиб (3 мг/кг) је инхибирао апсорпцију холестерола за 90%. Езетимиб смањује холестерол у плазми, повећава нивое ХДЛ-а и инхибира прогресију атеросклерозе [1]. У испитивањима на људима фазе ИИИ, Езетимиб (10 мг) је значајно смањио нивое ЛДЛ холестерола, укупног холестерола и триглицерида и повећао ниво ХДЛ холестерола [2].

Референце:
[1]. Давис ХР Јр, Цомптон ДС, Хоос Л, ет ал. Езетимиб, снажан инхибитор апсорпције холестерола, инхибира развој атеросклерозе код АпоЕ нокаут мишева. Артериосцлер Тхромб Васц Биол, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Цладер ЈВ. Откриће езетимиба: поглед изван рецептора. Ј Мед Цхем, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Током А, Давсон ХД, Харрисон ЕХ. Транспорт каротеноида је смањен и експресија транспортера липида СР-БИ, НПЦ1Л1 и АБЦА1 је смањена у Цацо-2 ћелијама третираним езетимибом. Ј Нутр, 2005, 135(10): 2305-2312.

Опис

Езетимиб (СЦХ 58235) је снажан инхибитор апсорпције холестерола. Езетимиб је Ниеманн-Пицк Ц1-лике1 (НПЦ1Л1) инхибитор, и снажан је активатор Нрф2.

Ин Витро

Езетимиб (Езе) делује као моћан активатор Нрф2 без изазивања цитотоксичности. Езетимиб појачава трансактивацију Нрф2, као што је откривено тестом репортера луциферазе. Езетимиб такође појачава регулацију циљних гена Нрф2, укључујући ГСТА1, хем оксигеназу-1 (ХО-1) и Нко-1 у ћелијама Хепа1ц1ц7 и МЕФ. Езетимиб појачава регулацију циљних гена Нрф2 у Нрф2+/+ МЕФ ћелијама, док је ова индукција потпуно блокирана у Нрф2-/- МЕФ ћелијама. Узето заједно, Езетимиб делује као нови индуктор Нрф2 на начин независан од РОС[1]. Хумани хух7 хепатоцити су претходно третирани Езетимибом (10μМ, 1 х) и инкубирано са палмитинском киселином (ПА, 0,5 мМ, 24 х) да би се изазвала стеатоза јетре. Третман езетимибом значајно смањује нивое триглицерида (ТГ) повећане на ПА, што је у складу са нашом студијом на животињама. Лечење ПА је довело до приближно 20% смањења експресије мРНК АТГ5, АТГ6 и АТГ7, која је повећана третманом Езетимибом. Поред тога, третман Езетимибом значајно је повећао ПА-индуковано смањење количине ЛЦ3 протеина[2].

МЦЕ није независно потврдио тачност ових метода. Они су само за референцу.

Примена Езетимиба (Езе) смањује тежину јетре код мишева који су храњени дијетом са недостатком метионина и холина (МЦД). Ово је у складу са благотворним ефектима Езетимиба на стеатозу јетре. Хистологија јетре показује изражене вишеструке капљице макровезикуларне масти код мишева на МЦД дијети, али третман Езетимибом значајно смањује број и величину тих капљица. Штавише, фиброза јетре код мишева који су храњени МЦД исхраном значајно је ослабљен Езетимибом[1]. Нивои липида у крви и јетри укључујући ТГ, слободне масне киселине (ФФА) и укупни холестерол (ТЦ) су значајно смањени код ОЛЕТФ пацова третираних Езетимибом. Штавише, ОЛЕТФ пацови показују више серумске нивое глукозе, инсулина, ХОМА-ИР, ТГ, ФФА и ТЦ од ЛЕТФ животиња, које Езетимибе значајно смањује. Поред тога, хистолошка анализа је показала да су ОЛЕТФ контролни пацови показали веће капљице липида у хепатоцитима од ЛЕТО контрола одговарајућег узраста, које су ослабљене применом Езетимиба[2].

Складиштење

Хемијска структура